2026年10月，美国AI生物科技企业Pathos AI完成了2.37亿美元的E轮融资，领投方是制药巨头百时美施贵宝（BMS），融资后公司估值达到30亿美元。距离其3.65亿美元的D轮融资仅过去17个月，估值几乎增长了一倍。
单看融资消息，很容易将其与过去十年间凭借生成式AI设计新药而声名鹊起的公司混为一谈。但查阅Pathos的研发管线和技术白皮书会发现，其核心优势是一套由算法模块和AI智能体构成的决策体系，而非利用AI设计候选分子或进行蛋白质结构预测。这套体系旨在解答新药研发中成本最高、挑战最大的几个问题：
一个在早期临床阶段陷入僵局的分子，是应该放弃还是另辟蹊径重新尝试；哪类患者才是这种药物真正能发挥疗效的人群；在数十种联合用药组合中，哪些组合值得优先投入临床试验资源。
Pathos的创始人Eric Lefkofsky同时也是肿瘤数据公司Tempus的创始人，从公司成立之初，其基因就深深烙印着“数据”二字。它所接手的研发管线，无论是从诺和诺德购买的CBP/p300抑制剂，还是从康宁杰瑞引进的双抗ADC，都是其他公司研发到一半、遇到瓶颈的成熟资产。它的任务是为这些老资产寻找新的方向。这并非Pathos一家的选择，全球范围内，AIDD（AI药物设计）的热点已转向利用多模态数据和AI算法深化对疾病机制的理解，最终帮助药企提升临床成功率。
过去十年，AI制药的故事讲述的是如何更快地制造出一个分子；而现在，这些公司讲述的是如何让制造出来的分子在临床试验中真正成功。后者不像AIDD的逻辑那样直观，但却精准地击中了新药行业最大的痛点：进入临床试验的候选药物，超过90%最终都以失败告终。
要理解这个新赛道的价值，首先需要回顾过去十年AI制药的核心局限性。
从2012年深度学习浪潮兴起，到AlphaFold将蛋白质结构预测的准确率提升至90%以上，再到生成式AI将从头设计分子的时间从数年压缩至数月，整个行业的叙事始终围绕“效率”展开：更快地筛选分子、更快地优化结构、更快地推进早期发现。
这条路确实催生了一批公司：英矽智能将AI设计的分子推进至II期临床，Isomorphic Labs获得了辉瑞、诺华数十亿美元的合作协议。不可否认，AI确实将早期发现环节的效率提升了一个量级——虚拟筛选将实验量压缩了数倍，分子生成将结构优化周期从年级别缩短至月级别，成药性预测使早期淘汰率降低。
但一个残酷的事实始终未变：进入临床试验的候选药物，仍有超过90%最终失败。根据《Nature Reviews Drug Discovery》的长期统计，临床失败中超过60%源于疗效不足，其余则来自安全性问题、患者招募偏差或错误的临床策略。
更值得深思的是，这些失败中，绝大多数并非因为分子本身的成药性差。许多分子在细胞实验、动物模型中表现完美，一到临床就失败，原因往往出在研发决策上：
● 选择了一个实际上不驱动疾病进展的靶点，花费十年才发现它只是伴随现象，而非核心机制；
● 选择了泛人群适应症，结果真正获益的患者只占10%，导致整体试验结果不显著；
● 未能弄清耐药机制，盲目推进单药治疗，入组患者中大部分早已对该通路耐药；
● 临床方案设计时选错了治疗线序，在已无药可用的终末期患者中开展试验，自然看不到疗效。
这些决策失误带来的损失是天文数字。一款药物从I期推进至III期，平均投入超过10亿美元；一次关键临床失败，损失的不仅是数亿美元，还有三四年的时间窗口和团队士气。而早期发现环节通过AI节省的成本，在一次临床失败面前微不足道。
行业逐渐醒悟过来：新药研发最大的浪费，从来不是发现阶段慢了几个月，而是临床阶段走错了方向。当分子生成的效率问题逐步得到解决，行业的核心矛盾早已转变——从“如何更快找到候选分子”，变为“如何让候选分子在临床中更大概率成功”。
要解决这个问题，需要对疾病生物学有更深入的理解。这就是新赛道崛起的底层逻辑。
这些新兴公司与传统AIDD企业相比，差异是本质性的。
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三个本质区别
简单来说：传统AIDD帮助药企“更快地制药”，而新赛道的公司帮助药企“制造正确的药”。前者是提升效率的工具，后者是参与决策的伙伴。
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Pathos如何实现这套逻辑
Pathos的核心平台名为Foundry，是一套多智能体协同的决策系统——数千个专业AI智能体分工合作，分别负责资产筛选、临床价值评估、竞争格局分析、试验设计优化等不同任务，模拟一个完整研发团队的工作流程。
这种架构选择本身就表明了一种态度：新药研发决策过于复杂，没有任何一个通用大模型能解决所有问题；就像人类研发需要跨部门专家协作一样，AI也需要不同专长的智能体配合，才能做出可靠的决策。
通过两个真实案例，可以理解这套系统创造了什么价值。
■ 案例一：将一个停滞项目从“死局”拉回牌桌
CBP/p300抑制剂pocenbrodib最初由诺和诺德开发，代号FT-7051。其I期临床（COURAGE研究）从2021年开始，仅入组5例患者就几乎停滞——在泛mCRPC人群中未观察到明确的疗效信号，项目变得食之无味、弃之可惜。
Pathos在2024年接手该项目的全球权益后，并未急于增加样本量继续试验，而是先停下来，利用概率因果模型重新解析前列腺癌的耐药机制。
Pathos的模型在大规模真实世界患者队列中进行了分层量化分析：结果发现，经过AR靶向治疗、再经过Pluvicto（PSMA核素治疗）进展、但尚未接受化疗的人群中，CBP/p300通路的活性是所有治疗阶段中最高的——这些患者经过双重治疗压力筛选，肿瘤生存高度依赖CBP/p300同时支撑AR信号和DNA损伤修复。
基于这一量化结论，Pathos将原来的泛人群单药试验彻底重构为精准的1b/2a期研究：人群直接聚焦于“Pluvicto进展后、紫杉前”的未满足需求人群；试验拆分为多个联合队列，涵盖联合AR抑制剂、PARP抑制剂、PSMA放疗等几个模型计算出的高协同组合；同时通过数据审查委员会逐臂进行安全门控，控制风险。
需要澄清一个常见误解：Pathos并非“发现”了CBP/p300调控AR-V7这个新机制——学术界对此早有共识，谁都知道CBP/p300是AR的共激活因子，也参与DNA损伤修复。真正的问题是，人类专家知道“大致方向是对的”，但无法回答几个决定项目生死的量化问题：
● 在不同治疗线的患者中，到底哪个人群对这条通路的依赖性最强？
● 这么多潜在的联合用药方案，哪几个协同效应最强，值得优先投入？
● 试验应如何设计，才能在最短时间内观察到疗效信号？
■ 案例二：为ERα PROTAC找到获益人群
另一个项目是与阿斯利康合作的ERα PROTAC药物AZD4241，用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌。
内分泌治疗耐药是该领域的核心痛点，其中ESR1基因突变是耐药的主要机制，但ESR1并非单一突变——不同位点的突变，如Y537S、D538G，对不同药物的敏感性差异极大。此前的临床开发往往将所有ESR1突变混为一谈，导致有效率被稀释。
Pathos的多组学模型整合了大规模真实世界ER+乳腺癌患者的治疗数据，系统解析了不同ESR1突变亚型的分子特征、预后差异和药物响应规律，找出了最可能从PROTAC降解治疗中获益的患者亚群，为后续临床的患者分层提供了直接依据。这也是阿斯利康愿意将该管线的早期开发权交给Pathos的原因——他们需要有人帮他们把“哪类患者最可能获益”这个问题算清楚。
你可能会问：这些分析不就是组学数据分析吗？传统生物信息学公司也在做，区别究竟在哪里？
核心区别在于两个字：因果。
过去几十年的组学研究，无论使用传统统计方法还是传统机器学习，本质上都在做相关性挖掘：寻找差异表达基因、寻找突变与疗效的关联、寻找表达量与预后的关系。但相关性不等于因果性——两个变量高度相关，可能是互为因果，可能是被第三个因素共同影响，甚至可能只是随机巧合。
基于相关性找到的靶点和标志物，在后续验证中往往会失败。例如，某个基因高表达与预后差相关，但它可能只是肿瘤增殖加快带来的结果，而非驱动肿瘤生长的原因；抑制这个基因，根本改变不了肿瘤进程。行业里大量发表在高分论文上的“明星标志物”，最终走到临床就失败，核心原因就是将相关性当成了因果性。
而新药研发的关键决策恰恰需要因果性：
● 判断一个靶点是否可成药，需要知道“干预这个靶点，能否真正改变疾病进程”；
● 判断一个标志物是否可用，需要知道“它是不是药物起效的必要条件”；
● 判断一个联合方案是否值得做，需要知道“两个靶点的通路之间，是否真的有协同机制”。
这就是为什么这些“生物学理解派”公司都将因果推断作为技术底座。
一个更典型的案例来自insitro。他们专注于肌萎缩侧索硬化（ALS）这一罕见病领域——过去几十年里，学界只知道少数几个致病基因，绝大多数散发病例的驱动机制根本不清楚，新药研发一直停滞不前。
insitro搭建了一套因果生物学平台：利用iPSC诱导出运动神经元细胞，进行大规模CRISPR功能基因组筛选，再结合机器学习构建细胞分子网络，从海量的基因表达变化中找出真正驱动疾病进展的因果基因。这套方法在2024-2026年间，连续为BMS发现了3个全新的ALS治疗靶点，其中第一个靶点触发了2500万美元的里程碑付款，整个合作的潜在总价值超过20亿美元。
这种研究的价值在于，真正从数据中找到了人类此前未知的疾病驱动原因——这才是“AI深化生物学理解”的真正分量。
为什么纯靠人类专家做这件事如此困难？因为太过复杂。一个疾病背后涉及几百个基因、几十条通路的相互作用，人类专家只能基于自己熟悉的几条通路做出判断，很容易被已有认知框架限制；而因果模型是无偏的全局扫描，它不会预设哪个通路重要，而是从数据中真正计算出哪些是真正的驱动节点。
随着多组学、真实世界数据与AI技术的爆发，行业正经历一场从“相关性挖掘”到“因果性推断”的底层范式转移。孟德尔随机化、结构因果模型、潜在结果框架、因果机器学习等工具，不再只是统计学家的理论游戏，而是成为该赛道企业提升研发成功率的核心技术底座。这场范式转移的核心目标，是回答药物研发最本质的问题：如果我们干预这个靶点，患者的结局会发生什么变化？
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相关性的尽头：新药研发的因果赤字
传统药物发现的起点高度依赖关联分析：从GWAS找到与疾病相关的基因位点，从转录组数据找到差异表达基因，从临床数据找到与疗效相关的生物标志物。但关联不等于因果，这一统计学常识在生物医药领域造成了巨大的研发浪费。
■ 关联分析的三重陷阱
第一重陷阱是“混杂偏倚”。多组学数据中存在大量共同影响暴露与结局的混杂因素：例如，某基因表达升高与肿瘤预后差相关，但可能只是肿瘤恶性程度的伴随结果，而非驱动因素；炎症因子水平升高与自身免疫病相关，但可能是免疫激活的下游产物，而非致病根源。传统差异分析无法区分“因”与“果”，更无法剥离混杂变量的干扰。
第二重陷阱是“反向因果”。疾病状态本身会改变分子标志物水平，而非相反。例如，多项观察性研究显示低维生素D与多种疾病风险相关，但后续随机对照试验（RCT）证实补充维生素D几乎没有获益——本质上是疾病导致维生素D水平下降，而非维生素D缺乏导致疾病。这种反向因果在靶点发现中屡见不鲜，大量基于差异表达筛选的靶点最终在临床中失效。
第三重陷阱是“水平多效性”。这在遗传研究中尤为突出：一个基因变异可能通过多条独立通路影响疾病，而非仅通过我们关注的靶点蛋白发挥作用。如果误将遗传关联全部归因于单个靶点，就会高估靶点的因果效应，最终导致临床失败。已有研究证实，具有人类遗传学因果支持的靶点，临床成功率是无遗传支持靶点的2倍以上，但传统关联分析无法提供这种因果证据。
■ 多组学时代的因果悖论
多组学技术的普及本应加深我们对生物学的理解，却在某种程度上加剧了因果困境：基因组、转录组、蛋白质组、代谢组、表观组、影像组、临床组的数据维度呈指数级增长，变量之间的关联数量爆炸式增加，但真正的因果关系依然稀疏。当我们可以轻易找到上万个与疾病相关的分子特征时，筛选出真正具有干预价值的因果驱动因子反而变得更难——信噪比不是提升了，而是下降了。
药物研发的本质是一项干预科学：我们投入数十亿美元，最终是为了验证“抑制靶点X→改善疾病Y”这一因果命题。如果上游发现阶段只能提供相关性证据，整个研发链条就建立在松软的地基上。这正是因果推断从统计理论走向产业核心的根本动因：它提供了一套从观测数据中估计干预效应的严谨框架，让我们在进入昂贵的临床实验之前，就能对靶点的因果价值做出量化评估。
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生物医学因果推断的技术工具箱
因果推断并非单一算法，而是一套包含经典统计方法与现代机器学习的完整技术体系。针对生物医药数据的特点，四类工具构成了当前产业应用的核心支柱，分别对应不同的数据场景与研发环节。
■ 孟德尔随机化：人群中的天然随机对照试验
孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）是目前靶点因果验证最成熟、应用最广泛的方法，其核心思想是利用遗传变异作为天然的工具变量，模拟随机对照试验的分组效应。
由于减数分裂过程中等位基因遵循孟德尔定律随机分配，携带不同基因型的人群在出生时就相当于被“自然随机分组”：携带高表达等位基因的群体，终身暴露于更高的靶点蛋白水平；携带低表达等位基因的群体则相反。如果两组人群的疾病风险存在显著差异，且遗传变异仅通过靶点这一通路影响疾病，那么我们就可以推断靶点表达与疾病之间存在因果关系。
在产业实践中，MR通常与eQTL（表达数量性状位点）、pQTL（蛋白数量性状位点）数据结合，形成完整的靶点因果验证流程：首先筛选出调控靶点表达的遗传变异作为工具变量，然后基于大规模GWAS数据估计这些变异与疾病结局的关联，最终通过逆方差加权（IVW）、加权中位数、MR-Egger等方法计算靶点对疾病的因果效应值，并通过异质性检验、多效性检验（如MR-PRESSO）排除无效工具变量的干扰。
MR的价值已被行业广泛验证：一项覆盖已上市药物的研究显示，MR分析能够正确识别84%的已验证药物靶点的因果方向，其预测的靶点效应强度与临床疗效高度相关PMC。但MR也存在明确局限：它只能提供群体层面的平均因果效应，无法揭示细胞类型特异性的作用机制，也难以处理复杂的通路调控关系，因此通常作为靶点验证的第一道门槛，而非完整的生物学理解工具。
■ 结构因果模型与图网络：机制层面的因果推理
如果说MR回答了“靶点是否与疾病有因果关系”，那么结构因果模型（Structural Causal Model, SCM）与因果图则进一步回答了“为什么存在因果关系”。
结构因果模型用有向无环图（DAG）表示变量之间的因果关系，节点代表分子、细胞或临床变量，边代表直接的因果作用，并通过结构方程定义变量之间的函数关系。基于这一框架，研究者可以使用do-calculus（do演算）严格计算干预效应：通过“do操作”固定某个变量的值（如模拟敲
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